楊云龍課題組發(fā)現鼻咽癌抗血管新生耐藥機制及新療法

　　2022年8月19日，復旦大學(xué)基礎醫學(xué)院楊云龍研究員課題組發(fā)表學(xué)術(shù)論文“Lenvatinib for effectively treating antiangiogenic drug-resistant nasopharyngeal carcinoma"（最新影響因子：8.469）。

　　復旦大學(xué)孫琪博士、深圳市第二人民醫院王雨潔博士、江蘇省腫瘤醫院的紀紅博士為本文共同第一作者。

　　復旦大學(xué)楊云龍研究員為本文通訊作者。上海大學(xué)劉瑩副教授、同濟大學(xué)葉穎副教授為該工作的共同通訊作者。

文章簡(jiǎn)介

　　腫瘤血管新生對于腫瘤的生長(cháng)、轉移十分重要?？寡苄律幬铮╝nti-angiogenic drug，AAD，如貝伐單抗bevacizumab、舒尼替尼sunitinib等）已在多種實(shí)體瘤的臨床治療中應用并顯著(zhù)改善患者的生存。然而，不同類(lèi)型的腫瘤對抗血管新生藥物的敏感性并不相同，在某些類(lèi)型腫瘤的臨床應用中，AAD只能產(chǎn)生有限的治療效果甚至無(wú)效，其原因主要歸結于各類(lèi)耐藥機制【1,2】。

　　鼻咽癌是一種具有地域特征的惡性上皮性腫瘤，在東南亞地區及南中國地區高發(fā)。臨床試驗發(fā)現，VEGF中和抗體貝伐單抗在鼻咽癌治療中未取得理想效果【3】，提示鼻咽癌可能對VEGF信號抑制劑耐藥。這一結果阻礙了AADs在鼻咽癌治療中的進(jìn)一步應用。

　　研究者們利用臨床樣本和跨平臺數據庫分析，發(fā)現與其他各類(lèi)常見(jiàn)實(shí)體瘤相比，FGF-2在鼻咽癌中高水平表達，并與腫瘤血管密度相關(guān)。利用鼻咽癌異種移植模型，發(fā)現與臨床試驗結果類(lèi)似，天然高表達FGF-2的鼻咽癌具有對VEGF信號抑制劑耐藥的現象，而敲降其FGF2的表達會(huì )顯著(zhù)緩解鼻咽癌的耐藥，并減緩腫瘤的血管新生。與此類(lèi)似，在其他類(lèi)型的實(shí)體瘤中過(guò)表達FGF-2，可促進(jìn)腫瘤的血管新生。

　　在機制研究中，研究者發(fā)現，FGF-2主要作用于血管內皮細胞上的FGFR1受體，通過(guò)上調轉錄因子MYC，直接促進(jìn)血管內皮細胞的生長(cháng)。這一機制可在VEGF信號被抑制的情況下，代償性地促進(jìn)內皮細胞增殖。從而介導了鼻咽癌對VEGF信號抑制劑的耐藥。

　　進(jìn)一步地，研究者們篩選了臨床可用的AAD藥物，發(fā)現侖伐替尼是可同時(shí)靶向FGFRs和VEGFRs的一種臨床獲批的實(shí)體瘤藥物。在鼻咽癌異種移植模型中，與VEGF信號單效抑制劑相比，VEGFR和FGFR的雙效激酶抑制劑侖伐替尼顯著(zhù)抑制了腫瘤的血管新生，進(jìn)而抑制了腫瘤的生長(cháng)和轉移。通過(guò)構建人源化鼻咽癌荷瘤小鼠，作者進(jìn)一步探索了侖伐替尼對鼻咽癌免疫微環(huán)境的改變，驗證未來(lái)侖伐替尼與免疫治療聯(lián)用的可行性。這些結果提示侖伐替尼用于治療鼻咽癌的臨床潛力。

　　該工作發(fā)現，鼻咽癌通過(guò)高表達FGF-2誘發(fā)對VEGF信號抑制劑的原發(fā)性耐藥。通過(guò)對其耐藥機制探索，提示不同抗血管生成藥物之間在靶點(diǎn)和治療能力上的顯著(zhù)差別，并提出侖伐替尼治療鼻咽癌及其他FGF-2陽(yáng)性腫瘤的潛在臨床價(jià)值。

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